Diabetes mellitus Typ 2 und das Mikrobiom – Erkenntnisse aus der interdisziplinären Forschung

In der Studie “Arrhythmic Gut Microbiome Signatures Predict Risk of Type 2 Diabetes” aus 2020 wiesen Haller und Kolleg*innen nach, dass spezifische Darmbakterien rhythmischen Schwankungen unterliegen und dass bei Diabetes mellitus Typ 2 dieser Rhythmus unterbrochen ist.

Diese arrhythmische Signatur bestimmter Bakterienarten trägt auf epidemiologischer Ebene zur Klassifikation und Vorhersage eines Diabetes mellitus Typ 2 bei und macht deutlich, dass es zwischen dem zirkadianen Rhythmus und dem Mikrobiom bei metabolischen Erkrankungen Zusammenhänge gibt.

DGEwissen:

Herr Professor Haller, Sie haben nachgewiesen, dass bei Menschen mit Diabetes mellitus Typ 2 der zirkadiane Rhythmus im Darmmikrobiom unterbrochen wird. Können Sie uns erklären was ein zirkadianer Rhythmus ist?

Dirk Haller:

Das zirkadiane System ist ein an den Tag- und Nacht-Rhythmus adaptierter biologischer Rhythmus, der viele Körperfunktionen reguliert. Für die mikrobiellen Ökosysteme gibt es dazu jedoch bisher extrem wenige Daten. Wir haben in Kohortenstudien Signaturen von Bakterien identifiziert, um daraus abzuleiten, ob es Assoziationen mit bestimmten Erkrankungen gibt oder nicht. Das Ziel ist es, dabei bestimmte Muster zu finden. Wir konnten zum ersten Mal in kontrollierten Humanstudien nachweisen und auch validieren, dass wir tageszeitliche Schwankungen der bakteriellen Abundanz [Anm. der Red.: Anzahl der Individuen einer Art] im Darm finden.

Das ergibt auch Sinn, wenn man davon ausgeht, dass bestimmte Funktionalitäten zu bestimmten Tageszeitpunkten vermittelt werden.

DGEwissen:

Wie haben Sie herausgefunden, dass bei Diabetes mellitus Typ 2 und auch bei Adipositas dieser Rhythmus unterbrochen ist?

Dirk Haller:

Zunächst haben wir in großen Humankohorten geschaut, ob es tageszeitliche Schwankungen im Mikrobiom gibt. Diese haben wir dann in drei verschiedenen Kohorten validiert. Wir sind uns recht sicher, dass wir tageszeitliche Schwankungen auf der Ebene der Reichhaltigkeit haben – also wie viele Bakterienspezies man zu einem bestimmten Zeitpunkt nachweisen kann. Das geht mit Schwankungen von bis zu 10 % in den dominanten Phyla [Anm. der Red.: Stämmen] einher, was sehr viel ist.

Im weiteren Verlauf der Untersuchungen haben wir uns dann das Auftreten von Erkrankungen angeschaut. Um statistisch tragfähige Befunde nachzuweisen, muss man in einer Kohorte auch genügend Fälle einer bestimmten Erkrankung finden. Da kommen Diabetes mellitus Typ 2 und Adipositas ins Spiel, weil sie relativ häufig vorkommen.

DGEwissen:

Wie erklären Sie sich, dass diese Rhythmusunterbrechung ausgerechnet bei diesen zwei metabolischen Erkrankungen auftritt? Trifft dies möglicherweise auch auf andere Stoffwechselerkrankungen wie etwa Fettstoffwechselstörungen zu?

Dirk Haller:

Es ist ein Problem, dass wir in vielen Humanstudien nur eine Probe gewinnen können, und entsprechend nicht alle Tageszeitpunkte in Form von Stuhlproben abgedeckt werden können. Daher braucht es große Probandenzahlen, um tageszeitliche Schwankungen bzw. den Verlust dieser Rhythmen statistisch gesichert nachweisen zu können.

Erstaunlicherweise war es bei Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 so, dass die Bakterien, die bei Adipositas arrhythmisch waren, nicht unbedingt die waren, die auch bei Diabetes mellitus Typ 2 arrhythmisch waren, auch wenn es kleine Überschneidungen gab. Das bedeutet, dass die Bakterien durchaus erkrankungsspezifisch vorkommen.

Bei Diabetes mellitus Typ 2 und Adipositas sehen wir, dass unterschiedliche Profile an Bakterien arrhythmisch werden. Also denke ich, dass es für eine ganze Reihe an Erkrankungen solche Zusammenhänge geben könnte. Für seltenere Erkrankungen, z. B. Morbus Crohn, bräuchten wir aber enorm große Humankohorten.

DGEwissen:

Gibt es spezielle Bakterienarten, die für diese rhythmischen Schwankungen verantwortlich sind?

Dirk Haller:

Wir haben im Rahmen der KORA-Studie mithilfe von mathematischen Modellen eine Klassifizierung und Vorhersage für Diabetes mellitus Typ 2 geschaffen. Dort hatten wir 2013 und 2018/19 Proben gesammelt. Anhand der Profile von 2013 konnten wir ein Stück weit vorhersagen, wer aus der Kohorte 2018/19 einen Diabetes mellitus Typ 2 entwickeln würde. Unsere Markerspezies (Signatur) bestanden hauptsächlich aus Faecalibakterien, insbesondere F. prausnitzii. Diese Bakterienspezies wird immer wieder mit guten Eigenschaften in Verbindung gebracht. Faecalibakterien sind sogenannte Butyrat-Produzierer, fermentieren also Ballaststoffe im Darm. Und wir konnten zeigen, dass das diejenigen waren, die den Rhythmus verloren haben. Zu F. prausnitzii gehören 10 von 13 Organismen, die wir als Signatur identifiziert haben.

DGEwissen:

Was bedeuten die Ergebnisse für die Zukunft? Kann man anhand der Schwankungen im Darmmikrobiom vorhersagen, wer einen Diabetes mellitus Typ 2 entwickeln wird? Wäre es sogar möglich, dies als medizinischen Marker zu nutzen?

Dirk Haller:

Wir konnten mit Hilfe mathematischer Modelle relativ gut mit dieser bakteriellen Risikosignatur Menschen mit und ohne Diabetes mellitus Typ 2 unterscheiden, das gilt aber nur für Aussagen im Rahmen großer Kohorten. Auf der individuellen Ebene können wir Patienten mit einer Trennschärfe von 70–80 % nicht von Gesunden unterscheiden, das erlaubt uns daher keine Vorhersage eines persönlichen Risikos.

Unter Einbeziehung zusätzlicher Risikofaktoren, wie BMI und weiterer Marker für Stoffwechselerkrankungen, lässt sich die Sensitivität und Spezifität dieser Aussagen noch verbessern. Zudem ist davon auszugehen, dass wir alle ein recht unterschiedliches Spektrum an Bakterien haben, sodass man hier eine sehr individuelle Diagnostik bräuchte. Das ist im Moment nicht möglich. Jeder Mensch weist ja auch eine individuelle Zusammensetzung des Mikrobioms auf.

DGEwissen:

Welche Rolle spielt dies bei Ihren Studienergebnissen?

Dirk Haller:

Zu sagen, mit dieser Risikosignatur an arrhythmischen Bakterien sind wir in der Lage, Diabetes mellitus Typ 2 zu diagnostizieren, wäre irreführend. Wir konnten aber Zusammenhänge zwischen Mikrobiom und Typ 2 Diabetes feststellen.

Es könnte sein, dass rhythmische Bakterien speziell für Stoffwechselerkrankungen eine Rolle spielen, weil sie zu Zeiten, wo wir auch Hauptmahlzeiten zu uns nehmen, eine zusätzliche Funktion im Stoffwechsel ausüben. Das würde durchaus Sinn machen. Welche Relevanz das dann letzten Endes hat, wird sich zeigen. Korrelationen dieser Art müssen in Tiermodellen validiert und verstanden werden. Dann kommen wir der Wahrheit näher.

DGEwissen:

Gibt es eine Zusammensetzung des Mikrobioms, die besonders vorteilhaft für die Gesundheit ist?

Dirk Haller:

Vergleichbar mit dem Stand der Erforschung des Humangenoms vor 20 Jahren steckt die Mikrobiomforschung heute noch in den Kinderschuhen. Man wird jetzt erst anfangen, langsam größere Studien in kontrollierten Humankohorten zu machen. Mit der Frage was ist gut und was ist schlecht ist es so eine Sache. Ich bekomme ja immer wieder Anfragen, individuelle Stuhlanalysen zu interpretieren. In den meisten Fällen ist es aber unmöglich, einen Krankheitsbezug aus Stuhlanalysen herzustellen. Nichtsdestotrotz gibt es natürlich Marker für ein Mikrobiom beim Gesunden, z. B. die Reichhaltigkeit der Bakterien. Wenn ein Gesunder durchschnittlich 300–500 Bakterienspezies hat und ein Morbus-Crohn-Patient hat nur noch 30, dann ist das dramatisch weniger.

Das bedeutet, dass erstens die Reichhaltigkeit ein Maß für ein stabiles Mikrobiom ist. Und zweitens sind Stoffwechselprozesse wie die Fermentation von Ballaststoffen auch ein Merkmal eines gesunden mikrobiellen Ökosystems im Darm. Hier kommt man wieder zurück auf die Diabetessignatur, F. prausnitzii sind Teil dieser Ballaststoff- Fermentierer, sie produzieren die kurzkettige Fettsäure Butyrat.

Bisher ist es nicht möglich zu sagen, das mikrobielle Ökosystem des einen Menschen ist besser als das eines anderen. Wenn wir die 4 500 Menschen aus unseren Kohorten anschauen, zeichnen sich keine offensichtlichen Muster ab.

Wenn man sich nur die Verteilung ansieht, kann man auch nicht einfach sagen, der ist gesund, der ist krank. Da braucht man mehr Information um sinnvoll zu stratifizieren. Wir haben gerade erst angefangen, Bakterienstämme durch Sequenzierung zu identifizieren. Das erfordert allerdings einen deutlichen Mehraufwand und ist auch teurer.

Ich bin überzeugt, dass individuelle Bakterienstämme den Unterschied machen. Um einen Bezug zu Erkrankungen herzustellen, fehlen uns aber im Moment die Daten. Das wird die Aufgabe der nächsten Jahre sein.

DGEwissen:

In einem Plenarvortrag auf dem 58. DGE-Kongress wurde gesagt, dass die Ernährung nur einen recht kleinen Effekt auf die Diversität der Mikrobiomzusammensetzung hat. Wie sehen Sie das? Kann man durch die Ernährung zu einem günstigeren Mikrobiom beitragen? Und wenn ja, wie sieht Ihrer Meinung eine optimale Ernährung aus?

Dirk Haller:

Auf den ersten Blick könnte man sagen, das stimmt. Wir können extreme Ernährungsunterschiede wie Veganismus im Vergleich zu Mischkost unterscheiden. Auch dramatische Umstellungen hinterlassen einen sichtbaren Fingerabdruck. Es ist aber so, dass wir mit den Methoden, die wir benutzen, bei der Auflösung von 108 aufhören. Bei allem was weniger als 108 ist, sehen wir eigentlich gar nichts. Wir nennen diese die niederabundanten Bakterien.

Für eine bessere Auflösung brauchen wir wie eben schon erwähnt eine sehr viel tiefere Sequenzierung. Bakterien passen sich an die verfügbare Nahrung an. Das gilt nicht nur für die Verfügbarkeit von Ballaststoffen, sondern auch von Mikronährstoffen. Das Spektrum verfügbarer Makro- und Mikronährstoffe in den unterschiedlichen Darmsegmenten ist sicher in der Lage, die Zahl und das Spektrum der Bakterien zu beeinflussen. Aber am Ende ist in einem Ökosystem auch nur Platz für eine gewisse Menge an Bakterien, d. h. Ökosysteme adaptieren sich an das, was ihnen zum Fressen angeboten wird.

Ein Beispiel: Ernährt sich eine omnivore Person plötzlich vegan, dann wird sich auch die Bakterienzusammensetzung dahingehend anpassen, weil plötzlich das Nährstoffangebot ganz anders ist. Wir haben also eine langfristige Anpassung an unsere Ernährungsmuster. Um aber noch was Konkretes zu sagen: Man kann davon ausgehen, dass die Art und Menge an Ballaststoffen einen wesentlichen Einfluss auf die Zusammensetzung und Funktion des Darmmikrobioms haben.

In der Krebsforschung geht man davon aus, dass Ballaststoffmengen ab 60 g täglich einen protektiven Effekt auf den Dickdarm haben. Das geht dann meist auch mit einer verringerten Fettzufuhr einher, was auch die Gallensäuremenge beeinflusst. Das Mikrobiom ist dann eher auf Fermentation eingestellt und bildet weniger sekundäre Gallensäuren.